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盘点肿瘤领域近期进展汇
2017-03-24


1.乳腺癌:激酶抑制剂!礼来乳腺癌在研新药取得3期研究成功

 

礼来(Eli Lilly)公司宣布,其MONARCH 2临床试验中乳腺癌在研新药abemaciclib达到了无进展生存期(PFS)的主要终点。这项3期研究评价了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和CDK6抑制剂abemaciclib与fulvestrant联合治疗激素受体阳性(HR +)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的功效和安全性,这些妇女患者在内分泌治疗后病情复发或进展。结果表明,当与安慰剂加上fulvestrant的对照组相比较时,abemaciclib和fulvestrant的联合治疗方案取得了统计学上PFS的显着改善。

 

 

CDK4/CDK6调节细胞增殖(图片来源:礼来官网)

 

在许多癌症类型中,不受控制的肿瘤细胞生长是由于细胞周期的调节失控而引起,这往往来源于CDK4和CDK6信号传导的增加。Abemaciclib(LY2835219)是一种在研口服型细胞周期抑制剂,旨在通过特异性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6而起作用。在乳腺癌中,研究显示细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)/CDK4可促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞增殖和肿瘤生长。在激素受体阳性的乳腺癌细胞系中,abemaciclib产生的持续性靶向抑制可减少Rb的磷酸化,诱导细胞周期停滞。

 

 

Abemaciclib的作用机理(图片来源:Engage Healthcare Communications)

 

这项全球3期双盲研究旨在评估abemaciclib与fulvestrant联合治疗晚期(局部复发性或转移性)乳腺癌患者的疗效和安全性。意向治疗人群中的669名患者被随机分配接受abemaciclib或安慰剂,每日两次、连续与fulvestrant以其批准的剂量和方案联合给药,直到疾病进展。基于MONARCH 1研究,礼来公司计划在2017年第二季度提交abemaciclib单药的新药申请(NDA),用于治疗多种先前经治疗后疾病进展的难治性转移性乳腺癌患者,包括内分泌治疗和在转移性环境中的一到两个化疗方案。礼来还计划在今年第三季度提交基于MONARCH 2数据的额外申请。

 

2.肺癌:疫苗新药!肺癌免疫疗法2期临床结果喜人

 

生物制药公司Heat Biologics宣布了一项正在进行的2期临床试验的结果,其中该公司在研疫苗新药HS-110联合Bristol-Myers Squibb的抗PD-1检查点抑制剂nivolumab(Opdivo)用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。迄今为止,总共有15名患者完成了HS-110/nivolumab联合治疗,其中12名患者具备可评估的ELISPOT分析(ELISPOT分析是用于监测人体中细胞免疫应答的最广泛使用的方法)。研究人员报道了这12例患者的T细胞活化、肿瘤减少度和总生存期的强相关性。这些数据增强了先前8名患者的初步结果,曾在去年12月的国际肺癌年会研究协会上得以公布。

 

HS-110利用ImPACT技术修饰的肺癌细胞刺激患者的免疫系统,以激活细胞毒性T细胞应答,针对一系列已知在NSCLC患者中高比例表达的抗原。该方法通过降低后处理中出现的抗原损失变体的风险,并通过解决肿瘤内的潜在遗传和抗原异质性提供了优于单抗原方法的显着优点。

 

 

HS-110的临床设计(图片来源:Heat官网)

 

在迄今完成HS-110/nivolumab组合治疗的15个患者中,12名可评估患者中的6名符合针对疫苗裂解物的阳性ELISPOT应答的标准,其中5名患者经历肿瘤减少和总生存期增加。所有5名表现出临床反应的患者也看到了针对HS-110的免疫应答。在通过ELISPOT分析没有反应的6名患者中,5名患者观察到肿瘤进展和1名患者由于非严重不良事件而停止治疗。

 

这些数据表明,在15名评估的患者中迄今观察到的肿瘤减少是HS-110和抗PD-1治疗之间的协同活性的结果。研究人员还报告说,在HS-110/nivolumab组合中,安全性概况继续有利,与单独使用nivolumab的现有数据相比,没有观察到额外毒性的证据。

 

3.宫颈癌:癌症免疫疗法!宫颈癌新药2期临床数据优

 

近日,美国妇科肿瘤学会(SGO)年会上传来好消息,专注癌症免疫治疗的生物技术企业Advaxis公布,旗下新药axalimogene filolisbac的2期临床取得成功,用于治疗顽固或复发的(鳞状或非鳞状细胞)宫颈癌(PRmCC),取得了前所未有的1年生存率结果。

 

Advaxis公司领先的专有技术是,基于单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes,简称Lm)疫苗技术——Lm  Technology? 。该项技术研发的Lm减活疫苗,是目前唯一获得临床前证实可双向激活抗癌免疫活性的癌症免疫疗法——既能激活杀伤T细胞抗癌活性,又能阻止调节性T细胞和骨髓来源抑制性细胞,后面两类细胞参与维持肿瘤不受免疫攻击的微环境。Axalimogene filolisbac正是基于Lm  Technology?技术研发的癌症免疫疫苗疗法,可专门针对HPV相关癌症,目前正在开展3个潜在适应症的临床试验,包括:浸润性宫颈癌临床3期试验、头颈部癌临床2期试验以及肛门癌临床2期试验。

 

 

Advaxis公司研发线(图片来源:Advaxis公司官网)

 

本次SGO年会上发布的一项代号为GOG-0265的单组2期临床试验,该研究由美国妇科肿瘤协作组(GOG)牵头,招募了既往≥1线全身化疗失败的 PRmCC患者,每28周一次连续接种了3次axalimogene filolisbac疫苗。该研究主要终点为,自初次接种起的1年总生存率。最后研究表明取得了前所未有的1年总生存率,达到了38%(19/50例)。从历史对照数据来看,基于GOG既往其他17项2期研究的500名 PRmCC患者数据的生存模型,GOG-0265研究预设的生存率期望值是24.5%,最后的结果远超预期达到了38%,比预期提高了52%,而且史无前例地超过了以往所有相关研究所取得的生存数据。

 

“本研究中axalimogene filolisbac取得的1年生存率达到了前所未有的水平,这令人印象深刻,有着重要意义,因为转移性宫颈癌急需要创新治疗方法。”该研究的领导者、阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)妇科肿瘤学部主任Warner K. Huh博士说。

 

4.肺癌:Nature子刊:基因突变全揭晓!肝癌个性化疗法更近一步

 

来自新加坡的科学家们第一次完成了一项对于肝癌的基因多样性的全面研究,揭示了肝癌细胞的基因突变及其在肝脏内部转移的过程,指出了对于肝癌患者进行个性化治疗的可能性。这项研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。

 

这次的肝细胞癌研究由来自新加坡基因研究院和新加坡国家癌症中心的科学家们共同完成。他们从9位患者中获取了总共66个切除后的肿瘤样本,通过下一代DNA测序技术分析了肿瘤样本内的基因多样性,并与肿瘤在肝脏内发展和转移的过程进行了比对。研究发现,每位患者身上的不同肿瘤所展示出的多样性非常不同,从最初的一个肿瘤到肝脏内不同部位出现的不同肿瘤之间的基因变化很大。切除手术后复发或者新出现的肿瘤与原发肿瘤相比,在一些患者中它们的基因图谱基本一致,在另一些患者中癌细胞出现了基因突变后才出现复发。这些基因多样性解释了为什么对于肝细胞癌缺乏有效药物的原因。

 

 

转移肿瘤与原发肿瘤的谱系联系(图片来源:《Nature Communications》)

 

更重要的是,研究发现了肿瘤在肝脏内的转移距离和基因多样性之间的清楚联系。离原发肿瘤位点越远的转移肿瘤,其基因多样性越高。但是,从原发肿瘤到转移肿瘤间的基因变化不是一个线性进化过程,原发肿瘤中出现的多个突变可以同时进入不同的转移肿瘤中,也就是说肿瘤转移的驱动基因不只有一两个,而是同时出现许多个。这个特点与其它一些常见肿瘤如结直肠癌等明显不同。

 

尽管目前缺乏对于肝细胞癌的有效药物,但这项研究发现,转移后的肝癌的高度多样性中包括了一些用于其它肿瘤的靶向药物的靶点,比如说EGFR和KIT的突变。因此,针对每位患者身上出现的基因突变,可以选择不同的靶向药物进行治疗,向个性化治疗肝癌迈出第一步。

 

5.非小细胞肺癌:初治肺癌战胜化疗,新靶向药疗效超2-3倍!

 

近日,世界顶级期刊《柳叶刀》(The Lancet)官网发布的一项最新研究证明:对于检测到ALK重排的晚期非小细胞肺癌(NSCLC),初始(一线)使用诺华靶向药Zykadia?(ceritinib,色瑞替尼)相比化疗,患者的无进展生存期(PFS)延长超2倍。

  

 


本次最新发布的代号为ASCEND-4的临床3期随机对照研究有新的突破性成绩,证明了certinib的一线治疗模式,效果也超越了化疗,这或将更新和丰富上述现有的ALK重排晚期肺癌的靶向治疗模式。下面介绍下《柳叶刀》官网在线发布的ASCEND-4数据。

 

研究人员在全球28个国家134个中心招募了376名既往未经治疗的、检测到ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者,按1:1比例随机分成实验组和对照组。实验组接受ceritinib一线治疗,对照组接受一线及维持化疗(铂类药物联合培美曲塞双药化疗4周期后维持使用培美曲塞)。研究结果显示,实验组的中位无进展生存期是16.6个月,对照组的中位无进展生存期是8.1个月,延长超2倍;有效率提高近3倍(72.5%对比26.7%)。该研究还发现,ceritinib组中22例在入组时中枢神经系统就有可测量转移灶的患者中,颅内缓解率达到72.7%,但是,脑转移的患者比没有脑转移的患者中位无进展生存期更短(10.7个月对比26.3个月)。



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